慢性乙肝病毒（HBV）感染已是威脅人類健康最重要的原因之一，據WHO 最新數據顯示，全球約3.5 億人為慢性HBV 感染者，每年約有65 萬人死于HBV 感染導致的肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌（HCC）。
我們知道，當HBV 侵入肝細胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA 在細胞核內以負鏈DNA 為模板延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA (cccDNA) ；然后以cccDNA 為模板，轉錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA 并編碼HBV 的各種抗原。
目前，臨床常通過監(jiān)測HBV DNA 和HBsAg 等指標反映CHB 抗病毒治療療效進展。血清HBV DNA 被廣泛應用為患者病毒學應答、療效觀察和鞏固治療后停藥的標識。
研究發(fā)現核苷類似物（NAs）抗病毒治療情況下，血清HBV DNA 消失可能并不代表肝組織cccDNA 被徹底清除或者轉錄沉默，僅以血清HBV DNA 消失作為停藥標準導致了很高的病毒學反彈和復發(fā)率[1]。
血清中HBsAg 水平也被廣泛作為判斷CHB 抗病毒應答的指標，HBsAg 的消失更被認為是理想的臨床抗病毒治療終點，并且將HBsAg 消失（伴有或不伴有血清學轉換）定義為「功能性治愈」，國內稱之為「臨床治愈」。
但是研究表明，經過治療肝組織內cccDNA 已經被清除或者轉錄活性沉默，HBsAg 仍有可能陽性[1]。因此，基于HBsAg 的持續(xù)消失作為臨床治愈標準，可能會導致患者過分治療，加重肝腎負擔。
由此看來，臨床中亟需更能反映cccDNA 轉錄活性的指標來監(jiān)測CHB 抗病毒治療進展及指導停藥。
血清HBV RNA 水平能更好反映cccDNA 的活性或能成為停藥「新指標」
來自北京大學基礎醫(yī)學院的魯鳳民教授團隊首先證實：相對于其它病毒學指標，血清HBV RNA 可以定性反映在核苷（酸）類藥物治療的背景下肝組織內cccDNA 是否有轉錄活性。
另外，臨床研究證實血清HBV RNA 水平可作為停藥安全性指標?；谏鲜鲅芯?，魯鳳民教授團隊進一步提出了血清HBV RNA 持續(xù)消失作為實驗室診斷指標的「準臨床治愈」和「安全停藥」的概念[1]
此外，上海華山醫(yī)院張文宏教授團隊也對恩替卡韋（ETV）治療超過1 年的CHB 患者的血清HBV RNA、肝內HBV RNA、其他病毒復制中間體和cccDNA 的關系進行了研究，研究證實血清HBV RNA、肝內HBV RNA 及HBV cccDNA 相關性明顯。張文宏教授團隊認為 CHB 患者血清 HBV RNA 可以作為NAs 經治患者的監(jiān)測和隨訪指標，也可作為預測乙肝臨床治愈的新指標[2]。
另外，我國幾個團隊通過合作研究證實，接受NAs 治療的CHB 患者停藥時，血清HBV RNA 水平與停藥后病毒學反彈發(fā)生率密切相關，停藥時血清未檢出HBV RNA 的患者發(fā)生病毒學反彈的風險顯著降低[3]。
針對血清HBV RNA 檢測，目前采用的RT-PCR 技術需先提取核酸后加入DNA 酶去除HBV DNA 干擾，若去除不徹底可能造成數據失真，影響臨床醫(yī)生判斷。針對這種情況，智量醫(yī)學檢驗引入SAT-RNA 實時熒光恒溫擴增檢測技術，利用雜交原理特異性捕獲HBV pgRNA 為靶標，無需DNA 酶去除HBV DNA，獲得高純度產物，使檢測靈敏度和穩(wěn)定性進一步提升，更好的為臨床服務。
在未來的臨床實踐中，尤其是接受NAs 抗病毒治療的情況下，對鞏固治療后達到現指南停藥標準的患者加測血清HBV RNA，將其低于檢測值下限作為病毒學應答的判定標準。這將大大降低停藥后復發(fā)率和病毒反彈情況的發(fā)生，讓更多CHB 患者達到臨床治愈。
參考文獻：
[1].魯鳳民，竇曉光，張文宏，等．慢性乙型肝炎患者血清HBVＲNA 檢測的臨床意義[J]．臨床肝膽病雜志，2018，34( 5) : 934
[2].Wang et al. Relationship between serum HBV-RNA levels and intrahepatic viral as well as histologic activity markers in entecavir-treated patients. (2018).Journal of Hepatology, 68(1), 16–24. doi:10.1016/j.jhep.2017.08.021
[3].Wang et al. Serum hepatitis B virus RNA is encapsidated pregenome RNA that may be associated with persistence of viral infection and rebound.(2016). Journal of Hepatology, 65(4), 700–710. doi:10.1016/j.jhep.2016.05.029
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